Swiss a été la première compagnie aérienne au monde à exploiter l'Airbus A220, lorsque son premier modèle -100 est entré en service le 1er juin 2017 (toujours connu sous le nom de CSeries).
Depuis lors, elle a acquis neuf appareils de ce type, ainsi que 21 des plus gros A220-300 qu'elle utilise sur des services à travers l'Europe.
Swiss a utilisé l'A220 comme remplacement naturel de ses anciens jets régionaux Avro RJ85 et RJ100.
Comme ITA Airways, Swiss utilise massivement ses A220-100 sur ses vols à destination de l'aéroport de Londres City.